Cell:科学家揭示单糖药物如何打开癌细胞中的“关闭按钮”!

2022-01-10 00:53:16 来源:
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有数研究确实,某些分子能够增加癌蛋白质里面抑止蛋白PP2A的活性,从而杀死癌蛋白质以缩小蛋白质系和动物模型里面的。但其作用系统尚不清楚。基于此,密歇根学院的科学家们见到糖类DT-061可以抗原地安定B56α-PP2A全酶,从而使其去线粒体以降至抑癌效果。该研究成果发表在《cell》期刊上。

doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.038

PP2A酶家族由索科利夫卡甘氨酸构成,即脚架“A”核糖体、羧酸“C”核糖体和闭环“B”核糖体。其里面,该蛋白的去线粒体能力主要是由40多个最终抗原的闭环“B”核糖体挑战柔性PP2A索科利夫卡体的组装和启动时而基因表达的。举例来说一系列糖类PP2A启动时剂(small molecule activators of PP2A,SMAPs)在一些毒素模型里面可驱动c-Myc和ERK等特定致病底物的去线粒体,从而来进行抑止。

糖类DT-061属于近似于的SMAP,研究者借助蛋白质分离荧光素酶系统、免疫反应共沉淀(coIP)实验等,见到DT-061在动物蛋白质和毒素都可以胺类地增强含有PP2A全酶种群的B56α。单独表达和纯化PP2A各核糖体,见到DT-061可以直接安定AB56αC隐种索科利夫卡体。

DT-061直接安定AB56αC隐种索科利夫卡体

然后借助单基本粒子低温TEM(cryo-EM)来捕捉到药物紧密结合PP2A复合体的三维结构,见到DT-061紧密结合在PP2A核糖体间的独特“盒子”里面,并与所有三个PP2A核糖体的残基化学键,其独特的安定系统尽力我们洞察了一个难以捉摸和不对称的甘氨酸柔性索科利夫卡体的结构.

SMAPs胺类地安定三亚各别以一般来说甘氨酸PP2A

总之,研究者见到SMAPs紧密结合在所有3个PP2A核糖体间的“盒子”里面,DT-061(SMAP)可以抗原安定B56α-PP2A全酶,使后者可胺类地对底物如c-Myc去线粒体。而特异性的B56α隐索科利夫卡体的积累可作为一种潜在的临床生物多种类型。

研究者还表示,除了胃癌,PP2A在仰血管和神经退行性癌症等其他癌症里面也再次出现仰理因素现象,因此,该见到也为共同开发治疗仰力衰竭和老年痴呆症等的制药获取了机遇。

原始典故:

Daniel Leonard, Wei Huang, Sudeh Izadmehr, et.al. Selective PP2A Enhancement through Biased Heterotrimer Stabilization. Cell April 20, 2020

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